מאת ד"ר חן גורביץ', מנהלת מרפאת ליפידים ומניעת טרשת העורקים, המערך הקרדיולוגי, מרכז רפואי רבין
מדובר בטיפול הראשון מסוגו, הניתן באינדיקציה של הפחתת LDL-C, בשילוב עם שינוי תזונתי או טיפול תרופתי אחר, במטופלים עם מחלה אטרוסקלרוטית קרדיווסקולרית ידועה, או במטופלים אשר נמצאים בסיכון גבוה למחלה טרשתית. מדובר בזריקה תת עורית במינון 284 מ"ג ע״י מזרק מוכן מראש. מטופלים מקבלים את הזריקה ע״י צוות רפואי בלבד אחת ל-6 חודשים, עם זריקת בוסטר חד פעמית לאחר 3 חודשים מהזריקה הראשונית.
RNA התערבותי קטן (siRNA), המכונה גם RNA התערבותי קצר או משתיק RNA, הינו מולקולת RNA דו גדילי באורך 20-25 זוגות בסיסים. siRNA כשמו כן הוא, תפקידו להפריע ל-RNA, וספציפית לביטוי של גנים עם רצף נוקליאוטידים משלים.
החומר הפעיל בלקוויו, אינקליסירן, הוא למעשה siRNA דו-גדילי, אליו מצומד שייר פוליסכרידי בשם GalNAc, שתפקידו לסייע בקליטת הדו-גדיל אל תאי הכבד. לאחר הקליטה בתאי הכבד אינקליסירן נקלטת ע״י קומפלקס ה-RISC, אשר תפקידו בתאים הוא להשמיד מקטעי mRNA שאינם בשימוש עוד. הדו-גדיל נפרד, ואחד הגדילים מופרש החוצה מהקומפלקס. הגדיל השני, הנקרא גם ״guide strand״, מכוון את קומפלקס ה-RISC למציאת mRNA שעתיד להיות משועתק לחלבון הקרוי proprotein convertase subtilisin Kexin type 9 או בקיצור PCSK9. לאחר קליטתו לקומלפקס ה-RISC הוא עובר דגרדציה ע״י הקומפלקס, ובכך נמנע ייצור חלבון ה-PCSK9, אשר תפקידו הוא עיכוב תהליך המחזור של הרצפטור ל-LDL והתבטאותו מחדש על פני התאים לאחר קליטת ה-LDL. כאשר ייצור החלבון נמנע, יותר רצפטורים מופיעים על פני התאים, כך שיותר LDL נקלט על ידם ומפונה ממחזור הדם אל תוך התאים ורמות LDL בדם פוחתות.
סדרת המחקרים שבדקה את הטיפול נקראה ORION, אשר החלה ממחקרים מקדימים לקביעת מינון ותדירות טיפול מיטבית, מחקרי בטיחות ראשוניים, ובהמשך שלושה מחקרי פאזה שלישית אקראיים מבוקרי פלסבו וכפולי סמיות, שמספרם ORION 9,10,11. מטרת המחקרים הנ״ל, אשר בוצעו ברחבי העולם באתרים מרובים, היתה הערכת בטיחות ויעילות הטיפול בלקוויו במינון 284 מ״ג אחת ל-6 חודשים, עם מינון בוסטר חד פעמי 3 חודשים לאחר ההזרקה הראשונית, בהזרקה תת-עורית ע״י צוות רפואי, בהשוואה לפלצבו. המטופלים שנכללו במחקר, כ-3600 סך הכל, היו מטופלים מעל גיל 18 המטופלים במינון מקסימלי נסבל של סטטינים, עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגוטית ב-ORION 9, מחלה אטרוסקלרוטית קורונרית, מוחית או פריפרית ידועה ב-ORION 10, ועירוב שתי האוכלוסיות כמו גם מטופלים נוספים בסיכון גבוה לאירועים קרדיווסקולרים לרבות מטופלים עם סוכרת סוג 2 ב-ORION 11. לקוויו הראתה ירידה אפקטיבית וממושכת של כ-52% בממוצע בערכי LDL-C בפלזמה לאחר 540 ימי טיפול. הטיפול הוכח כבטוח לשימוש, עם תופעות לוואי מדווחות בדמות תגובה מקומית באיזור ההזרקה בשיעור של כ-5% מהמטופלים, ומלבד זאת דיווחים בודדים שלארתרלגיה, דלקת בדרכי השתן, ברונכיטיס, כאבי גפיים, שלשול וקשיי נשימה. פרט לתגובה המקומית באיזור ההזרקה, שאר התופעות לא אירעו יותר בקבוצת המחקר בהשוואה לקבוצת הביקורת באופן מובהק סטטיסטית.
כפי שידוע לנו ממחקרי ״עולם אמיתי״ בעולם (DE-VINCI STUDY, PALM STUDY) ובארץ (zafrir et al. J Clin Lipidol. 2020), אחת הבעיות העיקריות בטיפול בהיפרליפידמיה הוא ההיענות הנמוכה לטיפול בסטטינים וגם במעכבי PCSK9, ויותר מכך – שיעור הפסקת הטיפול הגבוה. בעיה זו נובעת ככל הנראה מתופעות לוואי (הרלוונטיות יותר בסטטינים), הצורך בזריקות אחת לשבועיים לאורך זמן במעכבי PCSK9, המשוכה הבירוקרטית הכרוכה בהתחלת הטיפול ומחירן הגבוה עבור המטופל. מאחר והטיפול ניתן באינטרוולים של חצי שנה, ועל ידי צוות רפואי מוסמך, יש בלקוויו הבטחה גדולה בעליית ההיענות לטיפול וההתמדה בטיפול לאורך זמן.
בדצמבר 2020 לקוויו קיבלה אישור שיווק באירופה מה-CME למטופלים עם היפרכולסטרולמיה או דיסליפידמיה מעורבת. שנה לאחר מכן בדצמבר 2021 התקבל אישור FDA לטיפול במטופלים עם רמות LDL-C גבוהות, על אף טיפול במינון מקסימלי נסבל של סטטינים.
לקוויו הוכללה בסל הבריאות 2022 וכלולה בביטוחים המשלימים של קופות החולים מכבי וכללית וכן ניתן בביטוח פרטי.
Leqvio 284 mg, solution for injection in pre filled syringe
Important note: Before prescribing, consult full prescribing information. Presentation: Solution for injection: Each pre filled syringe contains inclisiran sodium equivalent to 284 mg inclisiran in 1.5 ml solution. Indications: Leqvio is indicated in adults with primary hypercholesterolaemia (heterozygous familial and non familial) or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet: a) in combination with a statin or statin with other lipid lowering therapies in patients unable to reach LDL C goals with the maximum tolerated dose of a statin, or b) alone or in combination with other lipid lowering therapies in patients who are statin intolerant, or for whom a statin is contraindicated. Posology and method of administration: The recommended dose is 284 mg inclisiran administered as a single subcutaneous injection: initially, again at 3 months, followed by every 6 months. ◆ Missed doses: If a planned dose is missed by less than 3 months, inclisiran should be administered and dosing continued according to the patient’s original schedule. If a planned dose is missed by more than 3 months, a new dosing schedule should be started – inclisiran should be administered initially, again at 3 months, followed by every 6 months. ◆ Treatment transition from monoclonal antibody PCSK9 inhibitors: Inclisiran can be administered immediately after the last dose of a monoclonal antibody PCSK9 inhibitor. To maintain LDL C lowering it is recommended that inclisiran is administered within 2 weeks after the last dose of a monoclonal antibody PCSK9 inhibitor. ◆ Special populations Elderly (age ≥65 years): No
dose adjustment is necessary in elderly patients. ◆ Hepatic impairment No dose adjustments are necessary for patients with mild (Child Pugh class A) or moderate (Child Pugh class B) hepatic impairment. No data are available in patients with severe hepatic impairment (Child Pugh class C). Inclisiran should be used with caution in patients with severe hepatic impairment. ◆ Renal impairment: No dose adjustments are necessary for patients with mild, moderate or severe renal impairment or patients with end stage renal disease. There is limited experience with inclisiran in patients with severe renal impairment. Inclisiran should be used with caution in these patients. ◆ Paediatric population: The safety and efficacy of inclisiran in children aged less than 18 years have not yet been established. No data are available. Method of administration: Intended for administration by a healthcare professional. ◆ For subcutaneous injection into the abdomen. ◆ Each pre filled syringe is for single use only •Inclisiran should be inspected visually prior to administration. The solution should be clear, colourless to pale yellow and essentially free of particulates. Contraindications: Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. Special warnings and precautions for use: Haemodialysis: The effect of haemodialysis on inclisiran pharmacokinetics has not been studied. Considering that inclisiran is eliminated renally, haemodialysis should not be performed for at least 72 hours after inclisiran dosing. Interactions: Not a substrate, inhibitor or inducer of CYP450 enzymes or common drug transporters. Not expected to have clinically significant interactions with other medicinal products. Based on the limited data available, clinically meaningful interactions with atorvastatin, rosuvastatin or other statins are not expected. Fertility, pregnancy and lactation: Pregnancy: No available human data. Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to reproductive toxicity. It is preferable to avoid the use of inclisiran during pregnancy. ◆ Breast feeding: It is unknown whether inclisiran
is excreted in human milk. Available pharmacodynamic/toxicological data in animals have shown excretion of inclisiran in milk. A risk to newborns/infants cannot be excluded.A decision must be made whether to discontinue breast feeding or to discontinue/abstain from inclisiran therapy, taking into account the benefit of breast feeding for the child and the benefit of therapy for the woman. ◆ Fertility: No data on the effect of inclisiran on human fertility are available . Animal studies did not show any effects on fertility. Undesirable effects: Common (≥1/100 to <1/10): The only adverse reactions associated with inclisiran were adverse reactions at the injection site (includes injection site reaction, injection site pain, injection site erythema and injection site rash). Packs: one pre filled syringe. Legal classification: Prescription only. LEQ NSS 08.2021 based on IL PI – LEQ API JUL 21 V1
רופא\ה נכבד\ה למידע נוסף יש לפנות לעלון לרופא ולצרכן כפי שאושר ע’’י משרד הבריאות הישראלי.
נוברטיס ישראל בע’’מ, רח’ תוצרת הארץ 6, תל אביב. טלפון: 03-9201111 פקס: 03-922923
LEQ-WEB-11.22 Jun-2022
בחסות נוברטיס
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות